Maladies Héréditaires du Métabolisme

Les Maladies Héréditaires du Métabolisme (MHM) sont la conséquence du déficit d'origine génétique d'une enzyme ou d'un transporteur impliqués dans de nombreuses voies métaboliques.

Elles sont classées en 3 groupes selon une physiopathologie commune :  

  • Les Maladies par intoxication
  • Les Maladies par déficit énergétique
  • Les Maladies des molécules complexes

Les MHM sont individuellement très rares (fréquence de 1/5 000 à 1/500 000) mais restent néanmoins très nombreuses puisqu'il est admis que sur les 4 000 à 6 000 maladies potentiellement existantes, seuls 500 environ sont actuellement identifiées avec de nouvelles descriptions de maladies parfois difficiles à classer.

Les deux premiers groupes sont aussi souvent désignés comme des anomalies du métabolisme intermédiaire, impliquant le métabolisme des protéines, des sucres, des lipides et ce sont ces maladies qui sont à risque de décompensation aigue.

Ces "détresses métaboliques" peuvent se présenter à tout âge, sous différentes formes.

Il est très important de les évoquer car la plupart sont traitables, le traitement sauve la vie à court terme et change le pronostic, notamment neurologique, à moyen et plus long terme.

Au delà de la démarche diagnostique et thérapeutique qui sont souvent mêlées et complexes au vu de la rareté des pathologies, il est primordial d'y penser et de savoir mettre en oeuvre les premières mesures simples avant de confier le patient à des équipes expérimentées, au sein des Centres de Référence et de Compétence.

Les MHM représentent un défi non seulement pour le Patient par la prise en charge, notamment en cas d'urgence métabolique, mais aussi pour la Famille par le conseil génétiquele diagnostic prénatal à l'échelle individuelle.

A l'échelle collective la question d'étendre le dépistage néonatal de certaines MHM se pose, notamment grâce aux possibilités techniques actuelles, à la meilleure connaissance de l'histoire naturelle des maladies et au développement de thérapeutiques spécifiques, cette réflexion étant guidée par l'éthique.

Ce groupe inclut les Maladies du Métabolisme intermédiaire qui entraînent une intoxication aigue ou progressive par l’accumulation de composés toxiques en amont du bloc enzymatique.

Ce groupe comprend les aminoacidopathies (phénylcétonurie, leucinose, homocystinurie, tyrosinémie…), les aciduries organiques (acidurie mathylmalonique, propionique, isovalérique…), les déficits du cycle de l’urée et apparentés (déficit en OTC, intolérance aux protéines dibasique…), les intolérances au sucre (galactosémie, intolérance héréditaire au fructose…).

Toutes ces affections, à quelques exceptions près, partagent des caractéristiques communes.

Elles n’interfèrent pas avec le développement embryo-fœtal et se présentent après un intervalle libre après la naissance par des signes cliniques d’intoxication aigue (vomissement, léthargie, coma, défaillance multiviscérale…) ou chronique (anorexie, retard de croissance, retard psychomoteur, cardiomyopathie…).

Elles sont susceptibles de décompenser « crises métaboliques », de façon récurrente à l’occasion d’évènements cataboliques (fièvre, infection intercurrente, jeûne…) ou lors de l’ingestion d’aliments « toxiques ».

Leur diagnostic repose sur les chromatographies des acides aminés sanguins et urinaires, organiques urinaires et le profil des acylcarnitines. La plupart de ces maladies sont traitables par l’épuration des composés toxiques en situation d’urgence (hémodialyse, médicaments épurateurs…) et par des régimes spéciaux restrictifs le reste du temps, à vie.

Source : Inborn Metabolic Diseases - 5ème édition - Chapitre 1 / Edition de SAUDUBRAY / VAN DEN BERGHE / WALTER 

Ce groupe rassemble les Maladies Héréditaires du Métabolisme avec des symptômes liés, au moins en partie, au défaut de production, utilisation ou stockage de l’énergie, impliquant le foie, le muscle strié (périphérique et cardiaque), le cerveau, la rétine…forts consommateurs d’énergie.

Il peut être schématiquement divisé en 2 en distinguant le défaut du métabolisme énergétique mitochondrial et cytoplasmique.

Les déficits énergétiques mitochondriaux sont les plus sévères et généralement non traitables.

Ils comprennent les acidoses lactiques congénitales (déficit du transporteur mitochondrial du pyruvate, déficit en pyruvate carboxylase, déficit en pyruvate déshydrogénase et déficits du cycle de Krebs), les déficits de la chaîne respiratoire (impliquant les 5 complexes de la chaîne respiratoire mais aussi les transporteurs mitochondriaux des molécules énergétiques et la synthèse du coenzyme Q10), les déficits de l’oxydation des acides gras et le métabolisme des corps cétoniques.

Les déficits énergétiques cytoplasmiques sont généralement moins graves.

Ils comprennent les déficits du métabolisme de la glycolyse (voie des pentoses..) et du glycogène (néoglucogénèse et glycogénolyse avec les glycogénoses hépatiques et musculaires), les hyperinsulinismes, les désordres du métabolisme de la créatine.

Les signes d’appel communs sont hypoglycémie, hépatomégalie, acidose lactique, myo(cardio)pathie, retard de croissance, hypotonie ou symptômes neurologiques variés, mort subite dans l’enfance.

Certains déficits mitochondriaux et déficits sur la voie des pentoses peuvent interférer avec le développement embryo-fœtal et entraînent une dysmorphie, des dysplasies et malformations.

Le diagnostic est difficile et repose sur des explorations fonctionnelles (épreuves de jeûne…), dosages enzymatiques nécessitant des cultures cellulaires (biopsies de peau, muscle…) et sur des analyses moléculaires.

Source : Inborn Metabolic Diseases - 5ème édition - Chapitre 1 / Edition de SAUDUBRAY / VAN DEN BERGHE / WALTER 

 

Ce groupe concerne les organèles intracellulaires (lysosome, peroxysome…) et regroupe les maladies qui perturbent la synthèse ou le catabolisme des molécules complexes au sein de celles-ci : les maladies lysosomales, peroxysomales, les déficits de la glycosylation des protéines (CDG syndromes), les déficits de la synthèse endogène du cholestérol et des acides biliaires ainsi-que d’autres déficitsimpliquant le trafic des molécules complexes.

Les symptômes sont permanents, progressifs et indépendants des évènements intercurrents ou de l’alimentation puisqu’ils concernent les protéines de structure et non celles impliquées dans les voies du métabolisme intermédiaire.

Ces maladies sont polymorphes, multiorganiques, souvent à expression neurologique, pouvant entraîner des atteintes dès la vie fœtale (anasarques foeto-placentaire, malformations cérébrales, syndromes polymalformatifs...);

Le diagnostic repose sur des dosages enzymatiques spécifiques pouvant être basés sur des test urinaires de dépistage et la mise en évidence de mutations en biologie moléculaire.

La plupart de ces maladies ne sont pas traitables mais il existe à l’heure actuelle l’enzymothérapie substitutive pour certaines d’entre elles et un large champs de recherche consacré à l’essor de nouvelles thérapeutiques.

Source : Inborn Metabolic Diseases - 5ème édition - Chapitre 1 / Edition de SAUDUBRAY / VAN DEN BERGHE / WALTER